통풍 원인 유전자 밝혀져
Inven.Discov.Tech.Blameless 2009/06/21 08:34
Johns Hopkins scientists out a gene for gout
지난해 국제 팀이 협동으로 통풍에 대한 유전적 단서를 찾기 위해서 12,000 명의 유전체에 대한 조사를 해왔는데, 마침내 홉킨스 학자들이 한 유전자가 혈 중 요산염의 농도를 높일 수 있다는 것을 밝혔다. 연구결과, 이 요산염은 관절에 결정 형성으로 염증과 통증을 유발하며, 이 증상은 통풍 질환의 전형이다.
홉킨스 학자들이 찾아낸 유전자 ABCG2는 폐기물인 요산이 해를 끼치기 전에 신장에서 오줌으로 수송하는 단백질을 만든다. 이 연구팀은 사람 DNA를 갖도록 유전적으로 조작된 개구리 알을 이용하여 ABCG2 유전자가 통풍 유발 요인이라는 것을 밝혔는데, 이는 3백만 명의 미국인을 괴롭히는 관절염의 주 원인이 너무 많은 음식과 알코올 이외에 대사적 결함일 것이라는 의심에 신빙성을 제공한다. 백인 통풍 환자의 10 정도에서 이 유전자가 관련될 것으로 이들은 생각한다.
이 연구 결과는 학술지 “PNAS”의 인터넷 판에 6월 8일 실렸다. 이 연구의 출발은 유전체 범위 관련성 연구 (genome-wide association study)로, 죽상경화증 위험성 공동 연구 (Artherosclerosis Risk in Communities Study) 로, 20여 년 전 심장병의 근원을 밝히기 위해 시작되었다. 이 연구 과정에서 연구 참여자들로부터 혈액이 수집되었고 요산을 포함한 다양한 화학 성분이 분석되었다. 통풍 진단을 받은 적이 있는 지 여부 또한 조사 대상이었는데, 이는 DNA, 요산 수준 그리고 통풍에서 관련 정보를 찾을 수 있게 하기 위함이었다.
혈 중 요산 수준과 유전자 형 간에 연관성을 분석함으로써, ABCG2로 알려진 유전자와 특이적인 어떤 돌연변이가 통풍의 증상인 관절염과 통증 유발 원인 후보자로 밝혀졌다. 통풍에 대한 동물 모델로 사람이 대표적인 것은 아니기 -고등 영장류를 제외한 모든 포유류는 요산의 효과적 분해 효소를 가짐- 때문에, 연구자들은 유전공학을 수단으로 사람의 ABCG2 유전자가 요산을 어떻게 조절하는지 그리고 그것의 돌연변이가 어떻게 통풍으로 이어질 수 있는 지를 알아내기로 했다.
먼저, 정상 형과 돌연변이 형의 사람 ABCG2 유전자를 개구리 알- 그 유전자에 의해 만들어지는 단백질을 생산하는 살아있는 공장으로 이용- 속에 넣어지고, 2일 후 ABCG2 단백질은 많이 만들어진 후에, 알은 방사성으로 표지된 요산 바스 (bath)에 담긴다. 방사선 표지는 얼마나 많은 요산이 그 알 속에 축적되는 지를 측정하기 위한 수단으로, 얼마나 빠르게 요산이 알 세포를 떠나는 지가 측정되었다. 이를 통해서 돌연변이 형 ABCG2 단백질은 정상 형의 절반 비율로 요산을 유출 시킨다는 것이 밝혀졌다.
이번 연구에서 ABCG2 단백질이 세포 밖으로 요산을 수송하는데 있어 핵심적이라는 것이 발겨진 것이다. 더 나아가 신장에서 요산 배출이 일어나는 장소 곳에 이 단백질이 위치한다는 것도 밝혔다. 이 연구 결과는 혈액에서 요산 제거 효율에 결함은 요산 농도 증가와 결정화로 이어지질 수 있다는 의미이다. 사람에서 이 결정들은 관절에 달라붙어 고통스런 염증으로 이어진다. ABCG2는 통풍을 유발하는 것으로 밝혀진 최초의 주요 유전자로 새로운 약물 개발의 좋은 타깃이 될 것으로 보인다.
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2009-06/jhmi-jhs061809.php
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Johns Hopkins scientists out a gene for gout
VIDEO:Michael Kottgen of Johns Hopkins Medicine talks about the collaboration that led to the recent discovery of a gout gene.
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Having partnered last year with an international team that surveyed the genomes of 12,000 individuals to find a genetic cause for gout, Johns Hopkins scientists now have shown that the malfunctioning gene they helped uncover can lead to high concentrations of blood urate that forms crystals in joint tissue, causing inflammation and pain — the hallmark of this disease.
The ABCG2 gene, they found, makes a protein that normally transports urate out of the kidney and into urine before the waste product does any harm. In studies using frog egg cells genetically engineered with human DNA, the Hopkins researchers established the role of the ABCG2 gene as a cause of gout, lending credence to suspicions that metabolic deficiencies, in addition to too much rich food and alcohol, are MOStly to blame for this painful type of arthritis that affects 3 million Americans. The gene, they believe, may be responsible for some 10 percent of gout in Caucasians.
A report on the research, funded by the National Institutes of Health, was published June 8 in the online Early Edition PNAS.
VIDEO:Anna Kottgen of Johns Hopkins Medicine explains genetic risk as it applies to gout
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The research began with a "genome-wide association study" that involved participants of the Artherosclerosis Risk in Communities Study, originally initiated two decades ago to examine the roots of heart disease. Over the course of that research, blood was collected from the study participants and analyzed for a variety of chemical elements, including uric acid. Subjects also reported whether they had ever been diagnosed with gout, enabling researchers to link information from DNA, uric acid levels and gout.
By analyzing associations between blood uric acid levels and genotypes, the researchers identified the gene known as ABCG2 and specifically a certain mutation as a candidate for causing the joint inflammation and pain that are symptoms of gout. Because animal models for gout are not representative of humans — all mammals except for higher primates have an enzyme that efficiently breaks down uric acid — the researchers turned to genetic engineering to figure out just how the human ABCG2 gene might work to regulate uric acid levels, and how its mutation may lead to gout.
First, the team injected both normal and the mutant versions of the human ABCG2 gene into frog eggs which served as the live "factories" for producing the protein made by the gene. A couple of days later, after the egg cells produced lots of ABCG2 protein, the researchers bathed them in a radioactive-tagged uric acid bath.
VIDEO:Michael Kottgen of Johns Hopkins Medicine describes gout as a complex disease
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Using the tag to identify and measure how much urate accumulated in the cells, the investigators then measured how quickly the urate left the cell. Comparing these so-called "efflux rates" to rates in control cells injected with the normal ABCG2, the scientists found that the cells with the mutant ABCG2 protein excreted uric acid at a rate just half of normal.
"We were able to show for what we believe is the first time that the ABCG2 protein is vital for transporting urate out of cells,"says Owen Woodward, Ph.D., a postdoctoral fellow in physiology in the Johns Hopkins University School of Medicine.
The researchers further showed that the ABCG2 protein is located in the kidney at a location where urate exretion takes place. They suggest that a lack of efficiency in removing urate from the blood leads to its increased concentration and crystallization. In humans, these crystals get caught in joint tissues, leading to painful inflammation.
"As the first major gene identified to cause gout, we believe that ABCG2 also represents an attractive new drug target," says Michael Kottgen, M.D., a biological chemistry research associate in the Johns Hopkins University School of Medicine.
One strategy is to identify a drug that makes excretion faster and more efficient by activating the "urate transporter" protein.
"Instead of trying to limit urate production — the major current approach to gout treatment — newer treatments could focus on getting urate out of the bloodstream," Kottgen says. "We anticipate that activation of ABCG2 with a drug may help to promote excretion of urate."
"It's exciting that a finding from genome-wide association studies has been directly translated into better understanding physiology and perhaps will help us find better clinical therapies", says Anna Kottgen, M.D., M.P.H., an epidemiologist in the Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health.
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Authors of the paper, in addition to Michael Kottgen, Owen Woodward and Anna Kottgen are Josef Coresh and William Guggino, also of Johns Hopkins University, and Eric Boerwinkle of the University of Texas.
References : KISTI, eurekalert.org